Utilisation du Kineret® pendant la grossesse (Juin 2016)

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Les anti-IL1 et l’anakinra
Il existe actuellement deux anti-interleukine 1 (IL-1) disponibles en France : l’anakinra (Kineret®) et le canakinumab (Ilaris®). Nous allons particulièrement nous intéresser à l’anakinra.

L’anakinra (IL1-RA) est un inhibiteur du récepteur de type 1 de l’IL-1, qui inhibe de façon compétitive la fixation de l’IL-1 sur son récepteur. IL1-RA bloque donc à la fois l’IL1α et l’IL1β. Il s’administre en injection SC de 100 mg tous les jours avec la possibilité d’augmenter la dose à 200 mg par jour si besoin. Sa demi-vie terminale moyenne est courte, comprise entre 4 et 6 heures. Il possède une AMM dans la polyarthrite rhumatoïde. Il a également obtenu un élargissement de son AMM dans les cryopyrinopathies (CAPS : maladie auto-inflammatoire liée à des anomalies du gène de la cryopyrine) chez les patients âgés de plus de huit mois. Il s’agit de syndromes auto-inflammatoires liés à une mutation monogénique (gène NLRP3) incluant le syndrome chronique infantile neurologique, cutané et articulaire (CINCA), aussi appelé NOMID (Neonatal-onset multisystem inflammatory disease), le syndrome de Muckle-Wells (MWS) et le syndrome familial auto-inflammatoire au froid (FCAS). La mutation est responsable d’une inflammation chronique par élévation de l’IL-1β. Chez ces patients l’anakinra permet de prévenir les atteintes systémiques d’organes (cutanée, articulaire et neuro-sensorielle). L’anakinra peut être utilisé, hors AMM, après avis d’expert dans la maladie de Still de l’Adulte, le syndrome de Schnitzler et d’autres maladies auto-inflammatoires dépendantes de l’IL1 (TRAPS (TNF necrosis factor receptor–associated periodic fever syndrome), déficit en MVK (mévalonate kinase)…) en cas d’impasse thérapeutique.

Actuellement l’anakinra n’est pas recommandé chez les femmes enceintes ou en âge de procréer n’utilisant pas de contraception orale. Du fait de sa courte demi-vie il n’y a pas de recommandations concernant son arrêt avant la conception.

Problématique
Les traitements immunomodulateurs ont considérablement modifié le devenir des patients souffrant de maladies inflammatoires, améliorant ainsi leur durée et leur qualité de vie. Ces maladies peuvent toucher les femmes en âge de procréer. Il est donc impératif de connaitre les données de sécurité des biomédicaments pendant et après la grossesse. Ces données sont de plus en plus nombreuses, notamment pour les anti-TNFα, mais restent limitées pour l’anakinra. [1]

Pour des raisons éthiques, les essais cliniques ne peuvent être réalisés chez les femmes enceintes. Cependant certaines patientes vont inévitablement être exposées, principalement au début d’une grossesse non programmée. Une fois le traitement débuté, sa poursuite pourrait être bénéfique pour la mère (maladie inflammatoire active) mais ses effets sur la grossesse, la maladie et sur le devenir des enfants ne sont pas connus. L’anakinra a été classé en catégorie B selon la Pregnancy FDA (Food and Drug Administration). Cette catégorie indique que malgré l’absence apparent de risque chez l’animal, aucune étude contrôlée chez l’Homme permet d’assurer son innocuité pendant la grossesse.

En 2014, Chang et al ont décrit pour la première fois une cohorte de 9 femmes suivies pour cryopyrinopathie rapportant 9 grossesses à terme sur 18 sous anakinra [2]. Aucun cas de naissance prématurée ou de complication sérieuse n’a été observé. Le taux de fausse-couche était plus élevé chez les patientes ne prenant pas de l’anakinra par rapport à celles sous traitement (30% vs 10%) mais était similaire à celui de la population générale (20%). Un fœtus d’une grossesse gémellaire sous traitement est décédé d’une agénésie rénale et était porteur de la même mutation NLRP3 que sa mère. Le lien entre la malformation rénale et l’anakinra n’a pas pu être établi. En conclusion dans cette étude, la poursuite de l’anakinra pendant la grossesse afin de prévenir les séquelles à long terme de la maladie inflammatoire semblait être bien tolérée tant sur le plan maternel que fœtal. Cependant le devenir des enfants à moyen terme n’a pas été étudié.

Objectifs de l’étude
Nous cherchons à colliger les observations de patientes atteintes de maladies auto-inflammatoires traitées par anakinra et ayant poursuivi le traitement pendant toute la durée ou partie de la grossesse. Il s’agira à la fois d’une étude rétrospective sur les dossiers de grossesses passées sous anakinra quelle que soit l’issue mais aussi prospective concernant les grossesses en cours.  Le but étant d’avoir une cohorte plus importante que celle décrite en 2014. Une pré-enquête par l’intermédiaire du CRI a déjà permis de colliger 6 cas en France : 2 à Strasbourg, 1 à Paris, 2 à Lille et une à Marseille.

• L’objectif principal de cette étude sera d’évaluer l’évolution de la grossesse sous anakinra. Ainsi les données recueillies seront :
  • Les fausse-couches spontanées
  • La durée des grossesses et les naissances prématurées
  • Le poids à la naissance
  • Les malformations (chez les enfants vivants et chez les fœtus – IMG, MFIU…)
  • Les complications infectieuses éventuelles pendant la grossesse
• Les objectifs secondaires seront d’établir :
  • Le devenir de la maladie inflammatoire pendant la grossesse (activité de la maladie, nombre de poussées)
  • Le devenir des enfants après la naissance en s’intéressant plus spécifiquement au risque infectieux, au risque d’atopie, aux malformations et au développement psychomoteur. Ces risques surviennent surtout lors des premières années de vie c’est pourquoi un recul minimal de 6 mois à 1 an sera raisonnable.

Pour télécharger la fiche de recueil de données, CLIQUEZ ICI

Merci de votre collavoration !
Flora SAGEZ et Jean SIBILIA.

Références

[1]           Bogas M, Leandro MJ. Biologic therapy and pregnancy. A systematic literature review. Acta Reumatol Port 2011;36:219–32.

[2]           Chang Z, Spong C, Jesus AA, Davis M, Plass N, Stone DL, et al. Anakinra Use During Pregnancy in Patients with Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes (CAPS). Arthritis Rheumatol Hoboken NJ 2014;66:3227–32. doi:10.1002/art.38811.

[3]           Horst S, Kane S. The use of biologic agents in pregnancy and breastfeeding. Gastroenterol Clin North Am 2014;43:495–508. doi:10.1016/j.gtc.2014.05.005.

[4]           Hassid B, Mahadevan U. The use of biologic therapy in pregnancy: a gastroenterologist’s perspective. Curr Opin Rheumatol 2014;26:347–53. doi:10.1097/BOR.0000000000000048.