Fiches pratiques du CRI
Prise en charge pratique des patients sous anti-IL1

Accéder au téléchargements des fiches

Depuis bientôt deux décennies, les inhibiteurs de l’interleukine-1 (anti-IL1) sont devenus progressivement une classe thérapeutique incontournable dans la prise en charge des maladies auto-inflammatoires (MAI) (Encadré 1 et Tableau 1). La présente mise à jour des fiches du CRI sur les anti-IL1 aura été justifiée par différents impératifs.

D’abord, il y a eu d’importantes nouveautés sur le plan scientifique depuis la précédente version des fiches parue il y a 12 ans. D’avantage de recul, et notamment les informations de la période de la pandémie COVID-19, ont fourni de précieuses données sur la tolérance vis-à-vis des infections, laquelle est globalement bonne. De nouvelles recommandations des sociétés savantes permettent désormais de définir une stratégie claire sur la conduite à tenir en cas de chirurgie programmée. Des recommandations conjointes de l’Alliance Européenne des Associations de Rhumatologie (EULAR) et de la Société Européenne de Rhumatologie Pédiatrique (PReS) publiées en 2021 autorisent la réalisation de certains vaccins vivants atténués (tels que le rappel rougeole-oreillon-rubéole (ROR), la varicelle ou le Zona) sous anti-IL1 dans certains cas, par exemple en cas de risque de poussée sévère de MAI si on venait à interrompre le traitement de fond. En outre, un certain nombre de vaccins sont sortis depuis 2014, tels que les vaccins polyosidiques conjugués 15-valent chez l’enfant, 20-valent et 21-valent chez l’adulte, ainsi que le vaccin recombinant contre le zona, nécessitant de mettre à jour les schémas vaccinaux. Des années d’utilisation des molécules anti-IL1 ont fourni des données rassurantes sur le risque de cancer solide ou d’hémopathie sous traitement par cette classe thérapeutique.

La décennie passée aura également apporté de précieuses données sur le risque cardiovasculaire, qui ne semble pas augmenté sous ces traitements. Bien qu’un effet potentiellement protecteur ait été suggéré par l’étude CANTOS, on recommande avant tout le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire, ce d’autant que les MAI contribuent en elles-mêmes au risque cardiovasculaire du fait de l’inflammation chronique.

Depuis la publication des premières fiches anti-IL1, des manifestations systémiques ont été décrites, notamment dans la maladie de Still avec l’association éruption cutanée généralisée, hyperéosinophilie, cytolyse hépatique, et atteinte pulmonaire chez des patients porteur du HLA-DRB*15 et traités par anti-IL1 (ou anti-IL-6). Bien qu’une toxicité directe de type « Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) » syndrome semble aujourd’hui écartée, la physiopathologie de ces manifestations demeure mal comprise mais pourrait correspondre à un phénomène de plasticité cytokinique – réorientation de l’activation du système immunitaire sur une voie non bloquée par les anti-IL1. Sa gestion justifie une prise en charge spécialisée en collaboration avec un centre de référence.

A ce jour, les indications des anti-IL1 se sont élargies et cette classe thérapeutique est désormais positionnée par différentes sociétés savantes française, européennes et/ou américaines dans l’algorithme thérapeutique de plusieurs maladies : goutte, maladie de Still, maladie de Kawasaki ou encore péricardites récidivantes (Tableau 1).

Outre les nouveautés sur le fond, la mise à jour des fiches a également été dictée par la nécessité de revoir la forme. Le nouveau format a été pensé pour faciliter la lecture et fournir une conduite à tenir plus pratique selon les différentes situations rencontrées par le clinicien. Il a été décidé de se focaliser uniquement sur les deux molécules disponibles en France, l’anakinra et le canakinumab, et nous avons donc supprimé les données sur le rilonacept (Encadré 1 et Tableau 1).

Ces fiches sont le fruit d’un travail collectif et multidisciplinaire, associant rhumatologues, internistes et pédiatres. Cette collaboration reflète la diffusion progressive de ces traitements dans plusieurs spécialités, et la nécessité de partager une expertise commune.

Nous souhaitons remercier chaleureusement l’ensemble des contributeurs pour leur engagement, leur rigueur et leur persévérance. Leur implication a permis de mener à bien ce projet dans un contexte scientifique et réglementaire en constante évolution.

Nous espérons que ce travail contribuera à accompagner les cliniciens dans une utilisation éclairée, pragmatique et sécurisée des anti-IL1.

Bonne lecture !

Stéphane MITROVICet Bruno FAUTREL,
coordonateurs de l’ensemble des experts.

---

Encadré 1. Mode d’action des principales molécules ciblant l’interleukine 1. Adapté de [1]

L'anakinra est une forme recombinante de l’antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 (IL-1Ra) humaine qui entre en compétition directe avec l'interleukine  1 (IL-1) pour se lier au récepteur de type I de l'IL-1, bloquant ainsi l'activité biologique de l'IL-1. Le canakinumab est un anticorps monoclonal humain qui cible sélectivement l'IL-1 beta. Le rilonacept (disponible aux Etats-Unis, mais non en France et en Europe) est une protéine de fusion dimérique humaine qui interrompt la signalisation de l'IL-1 en incorporant des composants du récepteur de l'IL-1, piégeant et séquestrant ainsi l'IL-1 circulante.

IL-1α, interleukine-1 alpha – IL-1β, interleukine-1 Beta –  IL-1RI, récepteur de l’interleukine-1 de type 1 – IL-1Ra, antagoniste du récepteur de l’interleukine-1 (« interleukin-1 receptor antagonist ») – IL-1RacP,  protéine accessoire du récepteur de l’interleukine-1 (« interleukin-1 receptor accessory protein »).

---

Tableau 1. Posologie, mode d’administration et principales indications de l’anakinra et du canakinumab [2,3]

	Anakinra	Canakinumab
Mode d’action	IL-1Ra (antagoniste des récepteurs de l’IL-1-α et β) recombinant	Anticorps humanisé inhibiteur de l’IL-1β
Posologie et mode d’administration	EN PRATIQUE COURANTE : Chez l’enfant : 2 à 4 mg/kg/j (max 100 mg) Chez l’adulte : 100 mg par jour (parfois 200 mg/j) DANS LE CAS DU SAM LIE A LA MALADIE DE STILL Chez l’enfant : 5-15 mg/kg/jour SC ou IV divisé en plusieurs doses journalières (2 à 4 par jour) Chez l’adulte : 2 à 10 mg/kg/jour (en 2 doses par jour)	Chez l’enfant : 4 mg/kg/mois (max 300 mg) Chez l’adulte : 4 mg/kg/mois (max 300 mg) ou 2 mg/kg/15 jours (max 150 mg)
Demi-vie plasmatique	Entre 4h et 6h	Entre 3 et 4 semaines
Principales indications	UTILISATION DANS LE CADRE DE L’AMM : Polyarthrite rhumatoïde (PR)* : en association avec le méthotrexate, chez les adultes dont la réponse au MTX seul n’est pas satisfaisante. Syndromes de fièvre périodique : Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes ou CAPS) Fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : doit être administré en association avec la colchicine Maladie de Still  Covid 19 chez les adultes qui présentent une pneumonie nécessitant une supplémentation en oxygène (à bas ou haut débit) et sont à risque de progresser vers une insuffisance respiratoire sévère mise en évidence sur la base d’une concentration plasmatique en récepteurs solubles de l’activateur du plasminogène de type urokinase (suPAR) ≥ 6 ng/mL. Attention : l’anakinra a l’AMM mais pas de remboursement en France dans cette indication. Utilisation HORS AMM : Goutte** Maladie de Kawasaki selon les recommandations du protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) sur la maladie de Kawasaki, uniquement en cas d’échec des immunoglobulines intraveineuses et dans certaines situations d’échec pour l’American Heart Association (AHA) 2024.  Syndrome de Schnitzler Péricardite récurrente : en 2ème ligne, en cas d’échec des AINS et de la colchicine ou d’emblée si critères de sévérité (signes d’IVD, épanchement volumineux, non réponse à J4-J7 aux AINS), selon le Protocole National de Diagnostic et de Soins.	UTILISATION DANS LE CADRE DE L’AMM : Syndromes de fièvre périodique : Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS) Syndrome périodique associé au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS) Déficit en mévalonate kinase (MKD) Fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : il est recommandé de l’utiliser en association avec la colchicine. Maladie de Still  Goutte** : traitement symptomatique des patients adultes présentant des crises fréquentes d'arthrite goutteuse (au moins 3 crises au cours des 12 mois précédents) chez qui les AINS et la colchicine sont contre-indiqués, mal tolérés ou n’entrainent pas de réponse suffisante et chez qui des cures répétées de corticoïdes ne sont pas appropriées (par ex. diabète déséquilibré). Utilisation HORS AMM : Syndrome de Schnitzler

AMM, autorisation de mise sur le marché – IV, intraveineuse – IVD, insuffisance ventriculaire droite – PNDS, protocole national de diagnostic et de soins – SC, sous-cutané.

*Bien que l’anakinra ait l’AMM dans la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte, il est en pratique rarement prescrit dans cette indication du fait de la demi-vie courte nécessitant des injections quotidiennes, alors qu’il existe un certain nombres d’autres biothérapies efficaces dans cette indication.

**Dans la crise de goutte, bien que le canakinumab ait l’AMM au contraire de l’anakinra, l’anakinra reste l’anti-IL-1de choix en première intention, compte-tenu de son prix beaucoup plus faible, de sa demi-vie courte et d’un profil de tolérance acceptable.

---

Stéphane Mitrovic^1,2,3,4, Bruno Fautrel^1,2,4,5

¹Service de Rhumatologie, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP - Sorbonne Université, Paris, France.
²CEREMAIA (Centre de Référence des Maladies Auto-Inflammatoires et des Amyloses), Filière Maladies Rares FAI2R, Paris, France.
³INSERM UMRS 959, Immunologie-Immunopathologie-Immunothérapie (i3), Sorbonne Université, Paris, France.
⁴CRI-IMIDIATE Clinical Research Network, Paris, France.
⁵INSERM UMR 1136, Institut Pierre Louis d’Épidémiologie et de Santé Publique, Paris, France.

Auteur correspondant : Stéphane Mitrovic
Service de Rhumatologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 47-83 Boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, France
Tel. secrétariat: (+33) 1 42 17 78 21
Mail: stephane.mitrovic@aphp.fr

Remerciements :
La mise à jour des fiches sur les anti-IL1 a été réalisé avec le soutien institutionnel de NOVARTIS et SOBI (Swedish Orphan Biovitrum AB). La Société RAISON DE SANTÉ a assuré la coordination éditoriale et bibliographique, et la mise en page des manuscrits en vue de la publication. Les coordinateurs (SM et BF) remercient Madame Marie-Laure Specq pour son aide à la coordination

Liste des experts ayant contribué à la mise à jour des fiches pratiques :

Stéphane Mitrovic (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris) : rédaction, relecture, mise en page et coordination. Marion Delplanque (Hôpital Tenon, Paris) : rédaction. Hang-Korng Ea (Hôpital Lariboisière, Paris) : rédaction. Marie-Louise Frémond (Hôpital Necker, Paris) : rédaction. Sophie Georgin-Lavialle (Hôpital Tenon, Paris) : rédaction. Véronique Hentgen (Hôpital de Versailles, Versailles) : rédaction. Yvan Jamilloux (Hôpital de la Croix-Rousse, Lyon) : rédaction. Isabelle Koné-Paut (Hôpital du Kremlin-Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre) : rédaction. Tristan Pascart (Hôpital Saint-Philibert, Lille) : rédaction.  Pierre Quartier (Hôpital Necker, Paris) : rédaction. Pascal Richette (Hôpital Lariboisière, Paris) : rédaction. Marie-Elise Truchetet (Hôpital Pellergin, Bordeaux) : rédaction. Bruno Fautrel (Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris) : rédaction, relecture, et coordination.